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GATA-3——用于乳腺癌诊断及预后的免疫组化新标记物
       GATA-3 是一个锌指结构转录因子,与DNA 序列中的([A/T]GATA[A/G])结合,参与人体不同组织胚胎形成过程的基因表达,如造血细胞、皮肤、肾、乳腺腺体和中枢神经系统。目前的研究认为GATA-3 在乳腺的腔上皮细胞分化中起了关键的作用。由于大多数的乳腺癌起源于腺腔上皮,故认为GATA-3 控制着乳腺癌的分化和增殖并与乳腺癌的发生、发展密切相关。GATA-3 在不同亚型乳腺癌中表达不一致。免疫组化检测GATA-3 和ER 表达情况,可以判断乳腺癌对激素治疗的反应及预后情况。
一、GATA-3 在乳腺癌诊断中的作用
       GATA-3 在一些正常组织呈现强的胞核表达,如脂肪上皮、汗腺、唾液腺、尿路上皮、输尿管、膀胱、肾集合管、远曲小管、前列腺的基底细胞和胸腺皮质;在淋巴结中的滤泡间T 细胞呈现弱胞核表达,可用于组织内质控。GATA-3 在甲状腺、呼吸道、肺泡上皮、间质细胞、肝细胞、卵巢、子宫内膜、血管及其它软组织不表达。GATA-3 虽然在正常组织中广泛表达,但在肿瘤组织中主要于乳腺癌和尿上皮肿瘤中表达,其它肿瘤中的表达不常见。其中乳腺小叶癌的表达率几乎是100%,导管癌中的表达与分级有关, 分别是I 级100%, II级91%, III 级86%1,2。GATA-3 在乳腺癌的高敏感表达和突出的胞核染色,对辨识乳腺组织及其来源的肿瘤具有重要作用,其敏感性明显优于常用的免疫标记物GCDFP-15 和Mammaglobin。GATA-3、GCDFP-15 和Mammaglobin 在乳腺癌中的表达乳腺导管癌 乳腺小叶癌 乳腺原位癌 乳腺癌转移GATA-3 +(92.3%) +(100%) +(100%) +(94%)GCDFP-15 +(62%) +(100%) +(62%) +(73%)Mammaglobin +(69%) +(100%) +(67%) +(65%)
二、乳腺癌中GATA-3与ER的关系
       ER 是乳腺癌非常重要的治疗依据和预后指标。通常ER 阳性的乳腺癌是高度分化的,而且响应激素疗法。但ER 阳性与激素疗法响应不是完全一致的,约30%的ER 阳性肿瘤不响应激素治疗,而5%-15%的ER 阴性肿瘤患者响应激素治疗3。Hoch.RV 等人首次发现乳腺癌中ER 和GATA-3 的表达有很强的联系4,cDNA 芯片分析和免疫沉淀反应研究ER 阳性和ER-阴性的细胞系,结果表明GATA-3 在ER 的阳性细胞系会高度表达,在ER 阴性细胞系中不会。对2398 个乳腺癌患者的生物芯片分析发现ER 阳性样本的77% - 95% GATA-3为阳性,而ER 阴性的只有0%-24%是GATA-3 阳性。一些研究还发现GATA-3 表达沉默后会抑制细胞系对雌二醇生长刺激效应,同时ER的表达和ER介导的目的基因表达会减少,表明ER 和GATA-3 存在相互调节作用。Parikh 等做过一个临床试验,用免疫组化方法检测肿瘤组织中GATA-3 的表达,对14 例ER 阳性但激素治疗无效与14 例激素响应但ER 阴性肿瘤病人对比(注:GATA-3 阳性标准为大于20%的肿瘤细胞核染色),43%的ER 阳性但激素治疗不响应病例为GATA-3 阴性,反之,ER 阴性但激素治疗有效的病例无一例GATA-3阴性。因此,ER 阳性肿瘤中GATA-3 不表达与激素治疗不响应相关5。然而,尽管Parikh等人的研究结果鼓舞人心,但临床试验的病例数量少,仍需要进一步的大规模的临床试验印证。
三、乳腺癌中GATA-3表达与预后的关系
       一项针对1009 例ER(+)/ER(-)乳腺癌基因表达情况的大型研究发现,GATA-3 是一个可靠性高且独立的乳腺癌预后标记物。作为一个预后标记物,GATA-3 的价值与是否接受激素治疗无关,研究表明不管是否接受泰莫西芬治疗,它都与ER 阳性病人结果高度相关。GATA-3 低表达但ER 阳性的侵润性乳腺癌亚型具有更高的复发率和转移率。乳腺癌中GATA-3 的表达情况预示总体生存率的高低,管腔A 型中GATA-3 和ER 表达水平最高,预后最好;管腔 B 型中GATA-3 表达水平处于中间,生存率处于中间水平。基底样肿瘤的GATA-3 和ER 表达水平最低,相应地其预后也最差。Mehra. R 等人的报告表明GATA-3 似乎是一个比ER 更好的预后标记物6。
       GATA-3 和ER,PR 及Her2/neu 进行免疫组化联合检测,其结果可以明确乳腺癌病人的预后。尽管对GATA-3、GATA-3 与ER 的关系及GATA-3 的预后价值做了大量研究,但GATA-3在临床上的广泛应用仍需要进一步的临床试验数据支持。



                                     
                                      乳腺癌 100X,GATA-3,胞核染色                                                     乳腺小叶癌 400X,GATA-3,胞核染色

参考文献:
1. Higgins JP, et al. Placental S100 (S100P) and GATA3: markers for transitional epithelium and urothelial carcinoma discovered by complementary DNA microarray. Am J Surg Pathol. 2007;31:673–680.
2. Liu H, et al. Immunohistochemical evaluation of GATA3 expression in tumors and normal tissues: a useful immunomarker for breast and urothelial carcinomas. Am J Clin Pathol 2012;138:57-64.
3. Jordan VC, et al. Hormone receptor assays: Clinical usefulness in themanagement of carcinoma of the breast. Crit Rev Clin Lab Sci 1988;26:97.
4. Hoch RV, et al. GATA-3 is expressed in association with estrogen receptor inbreast cancer. Int J Cancer 1999;84:122.
5. Parikh P, PalazzoJP ,RoseLJ,et al.GATA-3expression as a predictor ofhormone response in breast cancer. J Am Coll Surg 2005;200:705
6. Mehra R, Varambally S, Ding L, et al. Identification of GATA-3 as a breastcancer prognostic marker by global gene expression meta-analysis. Cancer
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