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EGFR基因突变和ALK基因阳性非小细胞肺癌诊断指南
        肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第1 位,其中80%~85% 的患者为非小细胞肺癌(NSCLC)。NSCLC 患者的5 年生存率约为15%,约70% 的NSCLC 患者确诊时即为晚期,基于分子靶点的个体化分子靶向治疗成为NSCLC 的研究热点,尤其是以表皮生长因子受体(EGFR)和间变淋巴瘤激酶(ALK)为靶点药物的发现,在NSCLC 个体化治疗的发展中具有里程碑式的意义。
 
EGFR
 
        EGFR 是一种跨膜受体,与细胞增殖、转移和凋亡等多种信号传导通路有关。我国肺腺癌患者EGFR 基因敏感突变阳性率在50% 左右。
 
        EGFR 突变主要包括4 种类型:外显子19 缺失突变、外显子21 点突变、外显子18 点突变和外显子20 插入突变。最常见的EGFR 突变为外显子19 LREA 缺失和外显子21 L858R 突变,二者均会导致酪氨酸激酶结构域活化。外显子20 的T790M 突变与EGFR-TKI 获得性耐药有关,还有许多类型的突变临床意义尚不明确。
 
ALK
 
        ALK 最早作为间变性大细胞淋巴瘤的一个亚型被发现,并因此得名。研究显示,EMIA-ALK 倒位有多种变异,且均可导致具有催化活性的激酶融合蛋白变异体的表达,而动物实验证实该激酶具有致癌性。EML4- ALK 融合基因阳性的NSCLC 患者已经被定义为NSCLC 的另一种特殊疾病亚型,独立于EGFR 和K-rills 等基因的突变而独立存在。中国NSCLC 患者ALK 的阳性率约为3%~11%。
 
基因检测
 
 
注:▽FISH 能特异和灵敏地检出ALK 融合基因,是目前检测ALK 融合基因的经典方法,在克唑替尼上市时被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为EMIA-ALK 阳性NSCLC 的伴随诊断方法。推荐:分离探针标记的FISH 技术、经权威机构批准的RT-PCR 及IHC 技术平台可用于检测ALK 融合基因,其他IHC 检测平台可成为ALK 融合基因的初筛手段,建议以FISH 或RT-PCR 方法确认。
 
晚期NSCLC 患者的治疗
 
1. EGFR 基因敏感突变:包括:19del、21(L858R,L861)、18 (G719X,G719)、BIM。 
 
一线治疗:EGFR-TKI 类药物治疗,目前的药物主要有:厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、Osimertinib。
 
二线治疗:推荐之前未使用EGFR-TKI 类药物治疗的患者进行EGFR-TKI 类药物治疗。
 
维持治疗:一线化疗获益的患者可进行EGFR-TKI 类药物维持治疗。
 
        分子标志物的个体化管理策略的进展迅速,目前Camidge 将非小细胞肺癌EGFR-TKI 耐药的突变分为4 类,包括:①出现耐药突变,如T790M  突变;②旁路激活,如c-MET  扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化(EMT);④下游信号通路激活,如BIM  的多态性导致EGFR-TKI  的原发耐药,通过MAPK1  扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI  的获得性耐药。
 
2. ALK 融合基因阳性 可进行克唑替尼或Alectinib、Ceritinib 治疗。EGFR 和ALK 这两个靶点的发现和相关药物的发展,使NSCLC 的治疗进入了基于分子靶点的个体化治疗时代,针对这些靶点的检测和治疗意义重大。
 
作者:小邢爱知识
来源:丁香园
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